基于肠促胰素的血糖控制：未来 50 年的其发展

肠可不葡萄糖素（Incretin）是一类在食物营养杂质激发下，由肾脏内黏液巨噬细胞裂解黏液的血清素，可通过加强β巨噬细胞的高血压黏液、诱发α巨噬细胞不前提的葡萄糖升糖素黏液、迟滞肺排空及诱发肠胃等多个必需参与机体高血压二阶闭环。

在无论如何的十年里，基于肠可不葡萄糖素的治治疗法制剂物，限于葡萄糖高高血压素样酶 1（GLP-1）血清素诱发作用和二酶基酶酶（DPP-4）抗病毒剂，优化了对 2 型式哮喘的结构上行政。现在的治治疗法选择限于长效 GLP-1 血清素诱发作用、GLP-1 化学裂解和为基础高血压以相同比亲率混搭的复合制剂剂以及腹膜植入的可一直输注 GLP-1 血清素诱发作用的微型式渗入泵。

下一代，低施打或呼吸道 GLP-1 化学裂解有显然成现实。此外，低施打可不 GLP-1 黏液剂如通过 G 细胞内多酶血清素、核法尼醇 X 血清素（FXR）以及 G 细胞内多酶胆汁酸内皮细胞血清素（TGR5）现在仍在深入研究之前。

GLP-1 与其它大肠血清素如 YY 酶、葡萄糖高高血压素、肺泌素、依赖性可不高血压（GIP）、肠可不葡萄糖酶酶、葡萄糖泌素，静脉活性肠酶（VIP）以及垂体腺苷酸环化酶内皮细胞酶（PACAP）的为基础显然提高 GLP-1 减缓高血压和体形的现像。基于肠可不葡萄糖素治治疗法在其它层面的应该用也受到越发多的关切，如 1 型式哮喘、糖代谢物异常、体形提高、多囊卵巢综合征、非酒精性脂肪民间组织性肺癌（NAFLD）和非酒精性脂肪民间组织性肝炎（NASH）、甚至神经元性疾病肿瘤等层面。

因此，在下一代几年基于肠可不葡萄糖素的治治疗法显然不一定局限于 2 型式哮喘。这篇文章是 Diabetologia 月刊「下一代 50 年」活动卫报新作里的一篇，以庆贺 Diabetologia 月刊创办五十周年（1965–2015）。

基于肠可不葡萄糖素治治疗法的「前世和今生」

基于肠可不葡萄糖素治治疗法的蓬勃发展是降糖新制剂物为基础深入研究极为成功且具纪念性的例子。在体外深入研究里断定，低施打和麻醉后高血压黏液的提高量各有不同，随后断定这一现像的原因是肠可不葡萄糖素 GIP 和 GLP-1 的关键作用。深入研究者裂解和高纯度了这些酶血清素并通过麻醉至 2 型式哮喘病征，由此断定了 GLP-1 的降糖活性。不久，DPP-4 抗病毒剂被确定为提高内皮细胞 GLP-1 的必需必需。

今天，有各有不同各种类型式的 DPP-4 抗病毒剂可以用到，尽管其构造和制剂代热力学或多或少反之亦然异，但这些氟化的制剂效学特点和针灸或多或少相似。各种 GLP-1 化学裂解已采用各有不同的延长模式（如交换、脂肪民间组织酸侧链、共价多酶大分子以及高纯度基于微球的缓效制剂剂）。

一般而言，GLP-1 化学裂解可以分为短效（主要依靠餐后高血压）和长效（24 小时具备活性、主要依靠；也高血压及减缓餐后高血压周期性）两种制剂剂。各有不同 GLP-1 化学裂解和 DPP-4 抗病毒剂的特点使得基于肠可不高血压的治治疗法更是为个人化。

基于肠可不葡萄糖素治治疗法的前景：现在并能看不到的

GLP-1 血清素诱发作用层面早先的蓬勃发展主要集里在长效制剂剂（即每周或更是长等待时间注射一次）和更是加便捷的给制剂系统设计及注射铜板装置。现在，各种一周一次 GLP-1 血清素诱发作用已经被引进或处于针灸试验之前。鉴于其治治疗法拱形狭窄，定义为降糖真实感和肺肾脏副关键作用二者之间的平衡，远比现有的氟化，下一代的长效 GLP-1 血清素诱发作用大幅提高治果而副关键作用减缓其实不太显然。

其它限于腹膜植入的微型式渗入泵，并能整年 6 个月或更是长等待时间释放艾塞那酶。另外，有些发展中国家有 GLP-1 化学裂解和为基础高血压以相同比亲率复合的混搭剂。这种复合制剂剂与个别氟化远比优势在于结构上上能更是好地依靠糖化血红细胞内（HbA1c）且较 GLP-1 血清素诱发作用单制剂治治疗法麻木副关键作用用到亲率更是低。

与开发设计长效氟化/制剂剂的蓬勃新趋势比起应该，大幅度反思其治治疗法潜力甚至短效 GLP-1 化学裂解对于依靠餐后高血压也将成区域性。下一代氟化的半衰期较短效制剂剂更是短仅 1 ~2 h，这些氟化显然作为长效 GLP-1 血清素诱发作用或化学裂解对为基础高血压治治疗法的补充。短效 GLP-1 化学裂解的一个缺点是麻木和抽搐的用到亲率更是高。现在，一周一次的低施打 DPP-4 抗病毒剂也早就深入研究里。

基于肠可不葡萄糖素治治疗法的前景：现在还从未看不到的

给制剂的新必需

麻醉 GLP-1 并能全然使高血压恢复正常，且 GLP-1 化学裂解具较强的降高血压现像，但皮射仍不能使许多病征高血压恢复正常。经过DPP-4 抗病毒剂治治疗法，HbA1c

其它给制剂分析方法限于：呼吸道制剂剂，但肺脏里 GLP-1 的渐进增殖现像显然限制这种分析方法；口腔或肛门给制剂，无论如何已经或多或少反思，但不太显然在针灸实践里应该用；GLP-1 反之亦然带入体外循环系统设计（如肺部或麻醉）的给制剂必需在下一代显然必须大幅度反思。

减弱内皮细胞 GLP-1 黏液是下一代特别反思的意图。现在针对肾脏 L 巨噬细胞 G 细胞内多酶血清素（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的意图也就是说并能依靠高血压，但依靠高血压必需的氟化确保相容性反之亦然。其它选择限于营养预负荷，主要是氨基酸成分。事实上，肥胖症动治疗内皮细胞 GLP-1 电导亲率提高了约 5 – 10 倍，这强烈支持激发内皮细胞 GLP-1 黏液的理论依据，但是现在还从未断定期望的激发 L 巨噬细胞黏液 GLP-1 的分析方法。

可以想象，在下一代 50 年，基因治治疗法显然超越一个广泛的针灸应该用水准。通过基因治治疗法核心技术，葡萄糖高高血压素原通过基因治治疗法核心技术（如借助于腺病毒）移到到其它各种类型式的巨噬细胞显然会导致内皮细胞 GLP-1 黏液增多。

GIP 血清素诱发作用和阿司匹林

由于其并能减弱餐后激发高血压黏液的生理关键作用，GIP 已被认为作为一个潜在的降糖制剂物。然而，各有不同于 GLP-1，GIP 在 2 型式哮喘病征里可不高血压黏液关键作用不一定轻微，甚至有报导 GIP 并能提高葡萄糖高高血压素水准。在高高血压豚鼠式里，化学修饰的 GIP 化学裂解具一定的降高血压现像，但并从从未在 2 型式哮喘病征里进行时测试。

同时，在啮齿类豚鼠式里，GIP 阿司匹林并能优化葡萄糖脏特质制止体形提高蓬勃发展，但正因如此地，这类硫化物也尚能从未在哮喘或体形提高病征里进行时测试。鉴于 GIP 在加强高血压黏液和脂肪民间组织沉积层面不存在大多比如说的现像，我们不能信服 GIP 血清素诱发作用或阿司匹林能发挥治治疗法关键作用。

双/核酸

除了 GLP-1 ， GIP 和其他酶类血清素也有降糖关键作用。在豚鼠式里，内皮细胞葡萄糖高高血压素血清素并能优化体形提高和高血压顽强抵抗。虽然 GIP 和葡萄糖高高血压素在 2 型式哮喘和体形提高病征里的针灸治治疗法里其实并从从未展现出显现出充分的证词，但在不久的到时这些血清素与 GLP-1 联用显然成一种取而代之治治疗法意图。通过产生复合酶，各种血清素可以核酸内皮细胞或阻断。如肺泌酸闭环素不仅能内皮细胞 GLP-1 也能内皮细胞葡萄糖高高血压素血清素。复合酶的裂解使制剂物对各有不同血清素的敏特质优化。

三重诱发作用可关键作主要用途 GLP-1、GIP 和葡萄糖高高血压素血清素。也就是说来说，协同酶的关键作用应该该不错，然而，由于个体血清素关键作用的复杂性以及每种酶副关键作用的反转，调整复合酶构造使体形和高血压依靠超越最佳真实感仍具一定的下一场。另外的一个下一场是针灸前深入研究向针灸深入研究的发挥作用，由于不存在物种的反之亦然异，在体外里必须调整与各有不同血清素敏特质二者之间的平衡以超越最佳真实感。

来自肾脏的其它制剂物治治疗法途径

尽管 GIP 和 GLP-1 已被确定为最主要的具肠可不葡萄糖素关键作用的血清素，其它肾脏缺少的杂质也参与了糖和能量二阶闭环，从而成下一代的治治疗法途径。如缺少于 L 巨噬细胞的血清素酶 YY（PYY）具较强的诱发肠胃的现像，显然为治治疗法体形提高和 2 型式哮喘发放另外的必需。比如说，由肺ε巨噬细胞黏液的生长素，并能加强饥饿。

因此，互补生长素的关键作用显然成减缓体形的必需意图。其他大肠血清素，如肺泌素、葡萄糖泌素、大肠收缩素、静脉活性肠酶以及垂体腺苷酸环化酶内皮细胞酶在生理电导亲率下可以激发高血压黏液。因此，也就是说这些血清素可以主要用途 2 型式哮喘的治治疗法。

早先有深入研究表明，高电导亲率胆汁酸与 GLP-1 电导亲率提高和高血压优化有关，显然是通过内皮细胞肾脏内黏液 L 巨噬细胞的 FXR 和 TGR5 发挥关键作用。因此，这些血清素也显然成通过提高 GLP-1 的黏液超越治治疗法目标的潜在途径。最后，越发多的证词表明肾脏酵母的转变并能负面影响葡萄糖脏特质和代谢物。因此，闭环肾脏细菌的一组也显然成下一代 2 型式哮喘的治治疗法意图。

从肥胖症治疗治治疗法科学知识里断定的制剂物治治疗法意图

有大量 2 型式哮喘病征通过外科使哮喘消除，因此，有医生提显现出外科可以作为 2 型式哮喘病征甚至一些焦虑体形提高病征的有利的治治疗法意图。但考虑到介入治治疗法围治疗期的平均寿命高风险、吸收不良及其它并发症，我们不一定认为在下一代 50 年肥胖症治疗将在此之后蓬勃发展成一种广泛应该用治治疗法大分析方法。然而，现在的肥胖症治疗并能教导自此的深入研究，即镜像术后体外的的血清素巨大变化情况的制剂物治治疗法意图。

到现之前，深入研究要点在于肠可不葡萄糖素 GIP 和 GLP-1。反思肥胖症动治疗哮喘消除的机制显然并能确定其它潜在的保守治治疗法意图的心理因素。这些机制限于大肠血清素黏液的转变、肺肾脏吸收和胆汁酸黏液以及肾脏酵母的巨大变化。此外，肾脏黏液的巨噬细胞因子，如成纤维巨噬细胞生长因子 19 和 21，显然内皮细胞肥胖症动治疗高血压的优化。用到制剂理学分析方法找到治疗导致其它因子的巨大变化显然会大幅度帮助优化高血压和体形。

基于肠可不葡萄糖素治治疗法的确保安全问题

关于诱导心动过速（仅 GLP-1 血清素诱发作用）的一直确保相容性，引发葡萄糖腺炎、葡萄糖腺癌、甲状腺癌、结肠癌、大肠炎和心脏衰竭（saxagliptin 的一项试验中里）的潜在高风险仅有引述。然而，在这层面数据库最后仍看出显现出较佳的高风险收益比。

基于肠可不葡萄糖素治治疗法的下一代全身性

现在，基于肠可不葡萄糖素的治治疗法主要局限于 2 型式哮喘，但各种深入研究已经看出显现出这些制剂物在其它全身性层面有更是为宽阔的前景。基于肠可不葡萄糖素治治疗法下一代的一个确切全身性为糖耐量挫伤（IGT）或；也高血压挫伤（IFG）。仅有引述对于体形提高和糖代谢物挫伤的一些人，GLP-1 血清素诱发作用并能预防哮喘的引发，治治疗法等待时间仅仅持续 1 或 2 年。

同时，也有小规模试验定时 DPP-4 抗病毒剂对糖代谢物紊乱的个体有潜在的更是进一步。但 IFG 或 IGT 并从从未算是为只不过的结核病，因而也从从未常规的制剂物治治疗法指征，这也是这类一些人制剂物治治疗法的主要受阻。鉴于哮喘和 IFG/IGT 的定义或多或少主观，这种较毕竟的分类分析方法在下一代必须反思。

妊娠期哮喘病史的妇人、多囊卵巢综合征妇人、其它 2 型式哮喘的高危一些人以及另一类结核病 NAFLD 和 NASH 也显然从肠可不葡萄糖素治治疗法里受益。

现在，体形提高的引发和流行已经超越了流行病的程度。GLP-1 血清素诱发作用早先在大多发展中国家被批准主要用途治治疗法体形提高，自此也有更是多这层面的应该用。GLP-1 血清素诱发作用现有的施打和注射液式能否减缓体形将证明其为体形提高的终身治治疗法分析方法。这种治治疗法的潜在更是进一步（一直体形减缓、制止哮喘和哮喘并发症限于肾脏流血事件）需在大型式针灸试验中里大幅度验证。但结核病早期的一些人展现出显现出的更是进一步显然不一定在晚期民间组织挫伤已经蓬勃发展到不可逆转时用到。

早先的一些深入研究表明，可以作为 1 型式哮喘病征高血压治治疗法的辅助治治疗法优化病征高血压依靠。这种协同治治疗法在下一代 50 年究竟并能在此之后用到还将取决于在其它层面究竟或多或少改进，如免疫治治疗法或闭环高血压给制剂系统设计。

基于肠可不葡萄糖素治治疗法的各种肾脏整部的深入研究现在早就进行时。如果这些深入研究结果看出有肾脏层面的受益，即使高血压从从未轻微反之亦然异，基于肠可不葡萄糖素的制剂物显然在冠心病治治疗法里应该用广泛。然而，到现之前已完成的肾脏整部试验从未看出显现出 DPP-4 抗病毒剂有轻微的心脏保护关键作用，大多原因显然是深入研究设计、产妇选择和试验持续等待时间的显然。一直治治疗法或 GLP-1 化学裂解究竟也展现出如此那时候还尚能不明确。

最后，神经元性疾病肿瘤下一代显然成基于肠可不葡萄糖素治治疗法的一个全身性。大量的深入研究猜测，在阿尔茨海默氏症、帕金森和其他神经元性疾病结核病的豚鼠式里形态学和功能想得到优化。早先，也有引述帕金森病病征的记忆和运动障碍也或多或少优化，从而定时基于肠可不葡萄糖素治疗法在这一层面的治治疗法潜力。

如何大幅提高肠可不葡萄糖素层面理应该的深入研究？

自 GLP-1 首次确定为高血压可不泌剂已无论如何 30 年。许多药理学的认识和治治疗法分析方法来自于一些为基础深入研究。然而，有关 GLP-1 广泛的生物科学现像里许多新问题将在下一代想得到解答。下一代 50 年，我们希望看不到更是多基于 GLP-1 及之外酶特点的治治疗法分析方法，随着全身性的区域内缩减而依然限于降糖治治疗法，根据病征的必须选择最佳的治治疗法分析方法。无论如何已经用到了许多令人惊叹的结果，下一代一些出乎意料的断定显然更是加加强该层面的大幅度蓬勃发展。

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主铜板： 杨茜